囊性纤维化
作者: 医知苑
最后更新时间: 2025-02-21
作者: 医知苑
最后更新时间: 2025-02-21
囊性纤维化是一种常染色体隐性遗传病，由CF 跨膜传导调节基因(CFTR)突变引起，导致多系统功能障碍。2022 年出生的儿童的预期平均寿命为 56 岁1。
流行病学
患病率在不同人群中差异很大，但从广义上讲，大约每 25 个欧洲白人中就有 1 个是 CF 基因携带者，大约每 2500 个活产婴儿中就有 1 个患有 CF。p.Phe508del ( ΔF508 ) 是英国最常见的突变，这种突变占英国 90% 的 CF 患者至少有一种突变，英国 50% 的 CF 患者是这种突变的纯合子。1
病理生理
CF 是一种多系统疾病， CFTR 基因中已知有 350 多种 CF 致病突变，已鉴定的变异超过 2000 种。下面我们将讨论该疾病的基本病理生理学和并发症：
呼吸道2
CTFR 基因编码CFTR 蛋白，这是一种存在于多种上皮组织中的氯离子通道。氯离子通过 ATP 逆浓度梯度流动。
在气道中，CFTR 存在于气道上皮细胞和黏膜下腺中，当其发生缺陷时，会导致氯离子运动中断，还会影响钠的重吸收（通过干扰 ENaC 的功能），从而减少分泌物中的水量。这会导致气道表面液体减少。
气道表面液体是黏液纤毛升降机的重要组成部分，具有重要的免疫功能，气道表面液体减少会阻碍黏液清除。
改变的肺环境为细菌的生长提供了有利条件，而生物膜的生长方式为保护细菌免受宿主免疫系统和抗生素作用的侵害提供了理想条件。促炎级联反应会导致组织损伤。
图 1. 年龄 2 年度复查时预测的 FEV1%
胰腺
在胰腺中，胰管通常在子宫内阻塞，导致外分泌胰腺永久性损伤，使患有 CF 的患者“胰腺功能不全”。胰腺功能不全与基因型密切相关。随着时间的推移，内分泌胰腺会受到影响，10 岁以上的人中有 28% 需要治疗 CF 相关糖尿病。3
胃肠道
在胃肠道中，小肠分泌粘稠的粘液，可导致宫内肠梗阻，从而引起胎粪性肠梗阻。在宫内的胆道系统中，CF 可引起胆汁淤积，从而导致新生儿黄疸。 在以后的生活中，同样的病理会导致远端肠梗阻综合征(DIOS) 和 CF 相关肝病（占 14% 的患者）。
生殖道
98% 患有 CF 的男性由于先天性输精管缺失而无法生育。对于女性来说，营养可能是成功怀孕的重要预测因素。建议仔细规划怀孕时机，因为怀孕通常与肺部健康状况恶化有关。
风险因素
CF 是一种常染色体隐性遗传病。CFTR 基因已发现 2000 多种突变，可分为 5 类，有时也有 6 类。突变类型包括I 类突变（一种无义突变，过早终止密码子导致无法形成完整的 CFTR 蛋白）和V 类突变（可以形成完整的 CFTR 蛋白并到达细胞表面，但数量不足）。p.Phe508del ( ΔF508 ) 是 II 类突变，其中形成错误折叠的蛋白质 CFTR 蛋白，其中大多数被细胞降解。
不同的器官对 CFTR 蛋白功能丧失的敏感度不同，输精管尤其敏感，而肺部则不那么敏感。相反，肺部更容易受到其他因素的影响，如随机因素、环境因素和遗传修饰因素（即改变 CFTR 蛋白表达的基因）。
临床特征和诊断
临床表现
CF 的临床表现会因患者发病年龄而异。以下部分说明了患有 CF 的儿童和年轻人在不同时期的常见表现。
-
新生儿
- 胎粪性肠梗阻——10% 的儿童在出生后的头几天出现腹胀、胎粪排出延迟和胆汁性呕吐。
- 自从引入新生儿 CF 筛查（Guthrie 测试的一部分）以来，大多数 CF 病例都是在这里发现的（但需要注意的是，这只是一项筛查测试，仍然需要诊断测试）4
- 发育不良
- 新生儿黄疸持续时间长
-
婴儿期
- 发育不良
- 反复胸部感染
- 胰腺功能不全：脂肪泻
-
童年
- 直肠脱垂
- 鼻息肉（NB：强烈怀疑患有鼻息肉的儿童患有 CF）
- 鼻窦炎
-
青春期
- 胰腺功能不全：糖尿病
- 慢性肺病
- DIOS、胆结石、肝硬化
历史
- CF 治疗的主要目标是早期治疗感染和优化营养。
-
如果治疗依从性较差或诊断较晚，可能会出现以下情况：
- 持续性或复发性咳嗽
- 发育不良
- 肠道症状投诉；便秘，或粪便苍白、漂浮且有异味（脂肪泻）
-
父母可能会报告（不太常见）其他症状
- 直肠脱垂
- 鼻息肉
检查
临床检查结果可能完全正常，也可能变化，且通常与肺部疾病的严重程度有关。可能出现的一些体征包括：
- 手：杵状指
- 面部：鼻息肉
- 胸部：充气过度、捻发音、心脏血管通路（留置血管通路装置）
- 腹部：粪便团块（如果便秘/DIOS），可能有回肠造口术（胎粪性肠梗阻）留下的疤痕
囊性纤维化的诊断
- 如果有合适的临床病史和氯化物汗液测试阳性，则可以诊断为 CF，这可以通过识别两个已确定的突变来支持。
调查
囊性纤维化患者最终将接受大量检查，部分检查是根据其临床状况进行的，部分检查也是对该疾病的标准常规监测。标准检查包括：
- 胸部 X 光检查：为评估是否存在肺气肿，可能有支气管增厚的证据（每年进行一次，作为年度评估的一部分）一些单位会进行 CT 扫描。
- 氯化物汗液测试（诊断时进行，如果接受 CFTR 增效剂/矫正剂治疗则每年进行一次）
- 微生物评估，例如咳嗽拭子/痰样本（每次临床就诊时）
- 葡萄糖耐量测试（青少年时期及以后每年进行一次评估）
- 肝功能检查和凝血功能（年度评估时）
- 骨骼概况（年度评估）
- 肺功能测试– 肺量测定/肺清除指数
氯化物汗液试验
- 该测试测量汗液中的电解质浓度
- 汗液样本通过毛果芸香碱离子电渗法采集。必须采用谨慎的技术，以确保采集到足够的样本，以避免结果不准确。测试失败的一个常见原因是小婴儿（限制 3 公斤）的样本不足。
- 汗液氯化物> 60mmol/L提示患有 CF。汗液氯化物为 40-60mmol/L 属于临界值，应重复检查
- 单一的汗液测试不足以诊断 CF，第二次测试或识别基因突变应该可以确认诊断。
- 造成假阳性/阴性的原因有多种。
进一步调查
- 粪便弹性蛋白酶评估胰腺功能
- 胸部 CT（高分辨率）用于评估支气管扩张（支气管直径超过伴随肺血管的直径）
- 基因分析用于评估 32 种常见突变中的一种或多种。有趣的是，在某些情况下可能没有发现任何突变，但诊断是通过至少两次阳性汗液氯化物测试和提示性临床评估做出的。
管理
鉴于囊性纤维化的多系统性质，管理十分复杂，严重依赖多学科团队。举几个例子，MDT 最好包括患者的全科医生、儿科呼吸科医生、专科 CF 护士、营养师、理疗师、心理学家和社会工作者。
治疗 CF 儿童的一般目标包括：
患者及家属教育
- 清楚地解释诊断并提供书面信息和支持信息
- 重要的是，他们要明白这是一种终生且限制生命的疾病，但可以控制，但需要频繁的随访
气道清除和胸部症状管理
- 通常需要每天进行两次物理治疗。物理治疗的目的是增加气道分泌物清除，从而减少气道阻塞并最大限度地降低感染风险
-
粘液溶解剂和 DNase
- DNase（dornase alpha）被吸入体内，通过消化 CF 患者痰液中大量的 DNA 来降低粘液的粘度
- 高渗盐水可帮助呼吸道清除（并可在物理治疗时使用以进一步帮助清除）（有限的证据支持 12 岁以下儿童使用）。
- 支气管扩张剂非常有用，通常与皮质类固醇一起使用
- 部分患者（3.2%）需要补充氧气，包括无创通气、夜间使用或持续
调节疗法
囊性纤维化跨膜传导调节器 (CFTR) 调节剂疗法旨在纠正由 CFTR 基因产生的功能失调的蛋白质。由于不同的突变会导致蛋白质出现不同的缺陷，因此自 2012 年首次使用以来开发的药物迄今为止仅对具有特定突变的人有效。CFTR 调节剂主要有两种类型：增效剂和校正剂。增效剂是 CFTR 调节剂，可保持 CFTR 通道的大门打开，以便氯化物可以流过细胞膜。校正剂可帮助 CFTR 蛋白形成正确的 3-D 形状，使其能够移动（或运输）到细胞表面。
研究表明，调节剂不仅可以改善肺功能，还可以减少抗生素负担、BMI 和汗液氯化物水平9。它们通常耐受性良好，以小袋装颗粒形式提供，可与 5 毫升软食混合，在含脂肪的餐食/零食之前或之后立即服用。英国最常用的药物 Kaftrio 已显示肺功能提高了 10% 。10
营养与运动
- 应鼓励所有患有 CF 的儿童进行体育锻炼，如果症状得到控制，大多数儿童将能够与同龄人一样表现出色
- 对于胰腺功能不全的患者，他们需要在含有脂肪的膳食中补充胰腺酶（Creon）（应在开始时或用餐期间服用）
- 脂溶性维生素（A、D、E 和 K）在胰腺功能不全患者中吸收不良。仅补充胰腺酶是不够的，因此胰腺功能不全儿童还需要服用维生素 A、D 和 E 补充剂。关于是否应补充维生素 K 存在一些争议，这取决于不同的中心。
- 监测增长
- CF 患者的代谢需求可能更大，因此需要密切监测营养和生长以实现最佳生长。
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患有 CF 的儿童体重增长可能较差
- 浓缩奶昔可用于补充膳食（但不能代替）
- 在极度营养不良的情况下，体重增长不良可能需要补充肠内喂养（例如通过胃造口术），很少需要使用完全肠外营养
管理/预防呼吸道感染
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患有 CF 的儿童易患呼吸道感染。感染持续时间长，且以宿主-中性粒细胞反应为特征
- 常见的病原菌包括：金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌、 铜绿假单胞菌、非结核分枝杆菌
- CF 患者应持续进行微生物学评估，以识别定植的微生物。痰培养比咳嗽拭子更可取，但如果儿童无法提供痰样本，咳嗽拭子就足够了，因为阴性结果可能让人误以为是放心。
- 即使孩子没有症状，也应该用 2 周的抗生素治疗感染，并且治疗后应重复进行细菌培养，以确保感染得到治疗
-
CF 中的 铜绿假单胞菌感染
- 慢性感染与肺功能较差有关，因此发现并积极治疗这种感染非常重要
- 这是一种常见感染，最初是由可根除的环境菌株引起的。然而，慢性感染会导致表型变化，导致假单胞菌菌落 形成生物膜，从而保护它们免受宿主和抗菌素的攻击。因此，当检测到假单胞菌时，就会采用根除方案。
- 慢性假单胞菌感染应采用吸入性抗生素治疗
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抗生素
- 所有课程至少应持续 2 周
- 需要高剂量来优化痰液浓度。
- 对于有症状的儿童，可以在获得当前培养结果之前开始根据先前的培养结果进行经验性抗生素治疗。
- 可能需要使用静脉注射抗生素来治疗对口服抗生素无反应的感染，或作为某些假单胞菌根除方案的一部分。
- 建议对 3 岁以下的婴儿使用预防性抗生素。
- 患有慢性假单胞菌感染的儿童应接受长期抗生素治疗，以抑制假单胞菌的生长——这些抗生素通常以吸入式给药
- 研究表明，即使对于那些未长期感染铜绿假单胞菌的患者，定期服用阿奇霉素也能减少病情恶化并改善肺功能。
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感染控制
- 主动隔离有助于减少交叉感染
- 患者被分成几组，‘未感染假单胞菌’的患者与慢性感染者到不同的诊所就诊，而感染非结核分枝杆菌 (NTM) 的患者则到单独的诊所就诊。
- 每位患者都有自己的诊室，在接待下一位患者之前，诊室会进行清洁并进行充分的空气交换。
- 入院时，每位患者都应在侧室
其他
- 尽量减少并发症
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监测疾病：年度回顾
- 在年度检查中，孩子通常会去看儿科医生、营养师、理疗师和 CF 专科护士。在这次检查中，应该检查临床症状、抗生素疗程、微生物学评估、血液检查（FBC、肾功能、肝功能检查、维生素 A、D 和 E 水平、凝血情况、HbA1c）。还应进行肺功能检查
- 通常进行胸部X 光检查 (CXR)
- 12 岁或以上的儿童通常会通过口服葡萄糖耐量测试 (OGTT)来检查是否患有 CFRD 。
- 为青春期后期转入成人 CF 服务做好准备
并发症
同样，由于 CF 的多系统特性，可能会出现许多并发症。
呼吸道
- 过敏性支气管肺曲霉病 (ABPA) – 对曲霉菌的免疫反应。有特定的诊断标准。ABPA 最初可以用口服皮质类固醇（泼尼松龙）治疗，也可以尝试伊曲康唑
- 支气管扩张
- 可能出现咯血
- 肺动脉高压和右心劳损
- 气胸是一种危及生命的并发症，发生于多达 1% 的大龄 CF 儿童，且通常与病情更严重有关。经常发生复发。
- CF 患者最终会出现呼吸衰竭
- 多达 10% 的 CF 儿童可能会出现鼻息肉，这可能与鼻窦炎有关
- 2022 年，在所有 CF 注册患者（11,319 例）中，COVID-19病例达到峰值 2159 例，其中 3.8% 住院，9 例死亡1。由于复查率降低、肺量计检测机会减少以及隔离时间延长，疫情还对 FC 患者产生了负面影响。
胃肠道
- 可能会发生直肠脱垂。确切的潜在机制尚不清楚，但有人认为频繁排出大量粪便是导致脱垂的原因之一。第一线管理是确保孩子有足够的胰腺酶替代品和泻药，以尽量减少排便紧张
- 远端肠梗阻综合征 (DIOS)是指远端回肠梗阻，影响多达 10% 的 CF 儿童。有研究表明，DIOS 是由于肠道运输速度变慢所致。儿童最有可能出现绞痛性腹痛，临床检查会发现 RLQ 中可触及肿块
-
CF 相关肝病
- 胆汁淤积
- 胆结石
- 肝硬化
- 胃食管反流病
内分泌
- CF 相关糖尿病 (CFRD)是一种严重的并发症，与肺功能快速下降和疾病进展有关。5-10% 的 CF 儿童患有此病，在 CF 年龄较大的儿童中更为常见。临床表现可能与典型的 1 型糖尿病不同，包括体重减轻、厌食和肺功能下降。CF 患者中酮症酸中毒较少见，因为没有绝对缺乏胰岛素。儿童应至少每年（>12 岁）在年度检查时进行 CFRD 筛查。与传统糖尿病一样，患有 CFRD 的儿童应每年进行一次视网膜病变、高血压和微量白蛋白尿筛查。
- 患有 CF 的儿童青春期发育延迟很常见，平均延迟 2 年。青春期发育延迟可能会产生其他后果，例如骨密度降低，导致儿童在青春期和成年期更容易骨折。
其他
- 高达 10% 的人患有关节炎
- 骨密度降低
- 青春期后期/成年期不孕或不育
- 听力损失（3.5%）
- 抑郁症（5%）
- 移植：呈下降趋势，自 2020 年起仅用于 16 岁以上的人群